13 | 12 | 2017

 

На протяжении последних лет генетика бронхиальной астмы (БА) стала

центром активных международных исследований и является активно

развивающейся областью медицины. Однако темп накопления сведений о

конкретных генах, участвующих в возникновении и развитии атопии

существенно уступает известным знаниям о молекулярных механизмах астмы.

Будет ли возможно в будущем предсказать развитие БА, базируясь на

генетическом тестировании? Прогностическая величина тестирования

единственного гена при полигенном наследовании болезни очень ограничена

как для диагностики, так и в профилактических целях. В будущем прогноз

астмы, возможно, будет основываться на оценке комплекса генов,

персональных факторов и факторов риска окружающей среды, вместе

содействующих развитию, персистенции, прогрессированию или ремиссии БА.

Наряду с этим - изучение генома самого человека становится важной областью

генетических исследований, поскольку адекватная оценка риска

индивидуальной предрасположенности к бронхиальной астме может быть

получена только при наличии достаточно полной информации о

патогенетических механизмах заболевания и, прежде всего, о генах, которые их

кодируют.

Еще отечественным генетиком A.C. Серебровским (1939) было высказано

положение, обозначенное им как противоречие «единства бесконечного числа

признаков и конечного числа генов», нашедшее, спустя более полувека,

развитие в геномных исследованиях человека и обсуждение проектов «Феном

человека» [Freimer, Sabatti, 2003] и «Феном мыши» [Paigen, Eppig, 2000].

«Важное различие между геномом и феномом состоит в том, что в то время как

геном ограничен (приблизительно 3 млрд. пар оснований у человека), феном -

нет (его предел зависит от того, как далеко мы хотим двигаться)» - эта мысль,

сформулированная К. Paigen и J.T. Eppig (2000) тождественна положению A.C.

Серебровского (1939). Подмеченное сходство взглядов классика генетики XX

века и современных исследователей генома человека на гено-фенотипические

взаимоотношения является обоснованием перспективности высказываемых

ранее гипотез о том, что клинически БА может контролироваться различными

генами подверженности [Becker et al., 1998], а значит различные аллельные

варианты формируют различные фенотипы БА. 

В последние годы генетические исследования при астме стали активной

областью изучения и ведутся по нескольким направлениям: выявление

вариантов генов, которые могут предсказать ответ на терапию, выявление

вариантов генов, которые связаны с развитием болезни и играют решающую

роль в патофизиологии заболевания. На сегодняшний день верифицировано

более 50 генов, которые важны в развитии БА. Все это делает понятным

клинический полиморфизм заболевания и определяет важность проведения

дальнейших исследований в этом направлении. Определение указанных

взаимодействий является ключом к созданию эффективных профилактических

стратегий. Важное место в организации профилактических программ всех

уровней имеет определение групп риска, которые выявляются с учетом

прогностических маркеров заболевания.

Несмотря на такой прорыв в изучении БА, практическое здравоохранение

продолжает испытывать большие трудности в осуществлении ранней

диагностики бронхиальной астмы и отбора для первичной профилактики групп

лиц, реально угрожаемых по развитию этого заболевания. Неадекватная

лекарственная терапия, назначаемая в рамках альтернативных диагнозов в

течение многих лет, является причиной развития синдрома лекарственного

отягощения бронхиальной астмы, что ведет к развитию лекарственных

осложнений и прогрессированию основного заболевания, в патогенезе которого

лежит аллергическое воспаление с последующим ремоделированием

дыхательных путей. Поэтому, на современном этапе практического

здравоохранения тяжелые формы БА остаются по-прежнему актуальной

проблемой.

Учитывая устойчивую тенденцию к увеличению числа больных, которые

нуждаются в оказании неотложной помощи, большой интерес представляет

изучение причинных факторов, способных приводить к развитию тяжелых

форм БА, предрасполагающих к неконтролируемому течению заболевания.

Диагностически важна информативность биологических маркеров

наследственного предрасположения - физиологических признаков, частота

встречаемости которых у больных выше, чем в общей популяции.

Концептуальную основу предиктивной медицины составляют представления о

генетическом полиморфизме, который способствует появлению белковых

продуктов с несколько измененными физико-химическими свойствами и,

соответственно, параметрами функциональной активности клеток и может

реализоваться в атопический фенотип. 

В поисках генов-кандидатов БА наш интерес сосредоточился на девятой

хромосоме, в которой содержатся гены, контролирующие нормальное

функционирование врожденного иммунитета. Исследования показывают, что 

эта область генов отвечает за защитную функцию организма от патогенов

внешней и внутренней среды. Кроме того, адекватная реакция врожденного

иммунитета отождествляется с нормальной активностью адаптивного

иммунитета. Точечные замены в четвертом экзоне девятой хромосомы

(однонуклеотидный полиморфизм, ОНП), могут нарушить структуру Toll-

подобного рецептора 4, тем самым провоцируя дисфункцию врожденной

иммунной системы при взаимодействии с липополисахаридом, что возможно и

лежит в основе дисбаланса Т1/Т2 хелперов в раннем детском возрасте.

Поскольку различия в генах, контролирующих защитные реакции организма,

могут определять различный характер течения воспалительного ответа и

специфических иммунологических реакций при внедрении чужеродных

агентов, изучение распространенности однонуклеотидных замен у детей с

бронхиальной астмой особенно актуально.

Цель исследования: изучить гено-фенотипические особенности

бронхиальной астмы у детей с полиморфизмом гена Toll-подобного рецептора

4 (TLR4) с последующим обоснованием лечебной тактики.

Объекты и методы исследования. Нами обследована группа детей с

бронхиальной астмой в возрасте 6-10 лет. Группу контроля составили 95

практически здоровых лиц с базы генетических образцов НИИ Генетических и

иммунных основ развития патологии и фармакогенетики ВГУЗУ «УМСА».

Полиморфизм TLR4 (Asp299Gly) определяли методом полимеразной цепной

реакции с использованием олигонуклеотидных праймеров.

Результаты исследования. Анализируя результаты молекулярно-

генетического исследования распространенности полиморфизма Asp299Gly

гена Toll-подобного рецептора 4 в группе больных детей и сравнивая с

соответствующими данными детей без аллергических заболеваний, выявлено,

что у 96,85% здоровых обследуемых определялся нормальный генотип TLR4

(АА) и два мутантных - частота гетерозигот (AG) составила 2,1%, гомозигот

(GG) - 1,05%. У детей с атопической БА частота мутантного гетерозиготного и

гомозиготного генотипов в 5,39 и 1,79 раза соответственно превышала

показатели контроля (AG - 11,32%, GG - 1,88%, р=0,0385). Кроме того,

мутантная аллель 299Gly у пациентов с астмой выявлялась в 5 раз чаще, чем в

группе контроля.

В роботах Фагерасса показано, что в результате однонуклеотидного

полиморфизма происходит замена аспарагиновой аминокислоты на

глициновую Asp299Gly в позиции 1187 (rs4986790). Эта мисенс-мутация в

четвертом экзоне гена TLR4 (хромосома 9q32-33) меняет внеклеточную

область Toll-подобного рецептора 4, приводя к потере отрицательного заряда в

позиции 299, нарушая тем самым, процесс распознавания бактериального ЛПС

255 

и угнетая транслокацию ядерного фактора каппа-в (NFKP) в ядро, что

сопровождается дисбалансом синтеза цитокинов.

Согласно полученных результатов в распространенности

однонуклеотидного полиморфизма, с целью дифференциации особенностей

манифестации и течения атопического процесса, нами сформированы две

подгруппы больных: с диагностированным полиморфизмом Asp299Gly

(генотипы AG, GG) и с нормальным распределением аллелей генотипом АА

гена Toll-подобного рецептора 4.

В группах обследованных детей атопическая бронхиальная астма

характеризовалась существенной вариабельностью по срокам манифестации.

Как выявилось, генотипы Asp/Gly и Gly/Gly у больных первой подгруппы

ассоциировались с ранней манифестациею клинических явлений до 3-летнего

возраста. Согласно полученных данных, у пациентов с полиморфизмом

средний возраст появления первых симптомов БА составил 1,8±0,47 лет, а у

больных с нормальным генотипом - 5,16±0,32 лет. В работах Holloway JW.,

2010г. и Lundberg A., 2008г. показано, что раннее начало БА связано с более

значимыми легочными нарушениями и персистенцией симптомов у взрослых.

Поэтому установление генотипа Toll-подобного рецептора 4, может

способствовать своевременной постановке диагноза БА и обоснованному

назначению базисной противовоспалительной терапии, так как диагностика

бронхообструктивного синдрома у детей раннего возраста осложняется

«масками» БА, требует много времени для дифференциации и откладывает

назначение базисной терапии на длительный период.

Исследуя особенности течения респираторных проявлений аллергии,

нами подчеркнуто превалирование количества эпизодов бронхообструкции у

пациентов с мутацией, что в 3 раза выше соответствующих данных детей с

нормальным генотипом. Поэтому, риск формирования тяжелых форм БА

достоверно выше у пациентов с полиморфизмом гена TLR4. Нормальный

аллель 299А значительно уменьшает вероятность персистинции тяжелых

вариантов болезни, в то время как носительство аллеля 299G увеличивает

возможность ранней манифестации бронхиальной астмы, а также способствует

прогрессированию и неконтролируемому течению патологии.

Важно отметить, что в период реализации БА ни один из пациентов

первой подгруппы не получал соответствующей ступенчатой терапии

ингаляционными глюкокортикостероидами, а лечебная тактика была

сконцентрирована вокруг симптоматического лечения. Генотипы Asp/Gly и

Gly/Gly у больных первой подгруппы ассоциировались с развитием более

тяжелых и неконтролируемых форм астмы, в то время как у больных с 

нормальным распределением аллелей TLR4 наблюдалась реализация БА

легкой степени.

Показатели функции внешнего дыхания (ОФВ1) были нарушенными у

большинства носителей генотипа GG гена TLR4 и составили в среднем

71,43±5,8% (р=0,001), что значительно ниже соответствующих данных у детей

с нормальным распределением аллелей (84,9±8,7%). Такие же результаты

получены британскими учеными, которые подтвердили влияние изучаемого

полиморфизма на усиление гиперреактивности бронхиального дерева.

Оценивая становление симптомов астмы у больных с полиморфизмом,

мы выявили клинические особенности, подтверждающие патогенетический

вклад мутантной аллели 299Gly в формирование атопического «марша» у

детей. На сегодняшний день не секрет, что нарушение барьера

пищеварительного тракта, представленного анатомическим, физиологическим

и иммунным компонентами, может способствовать манифестации

аллергического диатеза и атопического дерматита. Среди обследованных с БА,

дисбактериоз кишечника чаще выявлялся у детей с полиморфизмом

врожденных компонентов иммунной системы, который находится, согласно

литературных данных, в прямой корреляционной связи с мутантным генотипом

Asp299Gly гена TLR4. Учитывая важнейшую роль Toll-подобного рецептора 4

в формировании оральной толерантности и торможении аллергических реакций

у новорожденных детей, его дисфункция способствует нарушению продукции

дендритными клетками цитокинов, которые контролируют баланс соотношение

Th1/Th2 лимфоцитов.

Сопутствующие аллергические заболевания наблюдались у большинства

обследуемых. Манифестация атопического дерматита (АД) у больных первой

подгруппы наблюдалась в возрасте до 1 года, в то время как для других

пациентов характерной была более поздняя клиника кожного синдрома. Среди

больных с нормальным генотипом преобладали дети с легким течением АД, а

тяжелые формы кожных проявлений атопии отмечены у пациентов с

диагностированной мутацией. Персистирующий аллергический ринит более

чем в 3 раза чаще реализовался у детей первой подгруппы, чем у больных с

нормальным генотипом (р<0,001). Ретроспективное изучение анамнеза

заболевания дало возможность установить более раннее формирование

респираторных форм аллергии у детей с полиморфизмом Asp299Gly гена Toll-

подобного рецептора 4: эпизоды обструктивного бронхита (р<0,001) и

стенозирующего ларинготрахеита на первому году жизни более чем в 3 и 4 раза

соответственно превосходили данные показатели пациентов с нормальным

генотипом (р<0,001). 

Таким образом, генетически детерминированный полиморфизм

Asp299Gly Toll-подобного рецептора 4 является маркером системности

атопического процесса, определяющего высокий риск ранней манифестации

патологии и тяжелое течение атопической бронхиальной астмы, что отвечает

задачам первичной профилактики, направленной на предотвращение

иммунологической сенсибилизации, а также вторичной, сориентированной на

предупреждении развития системности процесса у больных с атопическим

дерматитом и/или аллергическим риноконъюнктивитом.

Рекомендации, постулированные повторными редакциями GINA,

составляют основу базисной терапии БА. Развитие исследований,

направленных на расширение профилактических и терапевтических

возможностей по профилактике и лечению больных БА, должно быть

сконцентрировано на доклинической диагностике и предохранении лиц

повышенного риска от реализации имеющихся биологических дефектов. В

случаях возникновения характерной симптоматики заболевания - эффективное

лечение, базовой основой которого являются рекомендации GINA,

дополненные персонализированной терапией с учетом клинико-

патогенетических вариантов.

В настоящее время доказано, что наиболее эффективными препаратами

для контроля бронхиальной астмы являются ингаляционные

глюкокортикостероиды (ИГКС), которые в рекомендуемых низких дозах

хорошо переносятся и считаются безопасными препаратами. Одна из причин

распространенной фобии при назначении гормональных препаратов

обусловлена неконтролируемым назначением препаратов системного действия,

показания к назначению которых весьма ограничено. Ингаляционные

кортикостероиды имеют существенные преимущества перед системными и,

согласно рекомендациям GINA, показаны всем больным с персистирующим

течением БА.

При лечении астмы в настоящее время применяют "ступенчатый" подход,

при котором интенсивность терапии увеличивается по мере увеличения степени

тяжести астмы. Цель этой лечебной тактики состоит в достижении контроля

над заболеванием с применением наименьшего количества препаратов. Объем

терапии и частота приема лекарств увеличиваются (ступень вверх), если

течение астмы ухудшается и уменьшаются (ступень вниз), если ее течение

хорошо контролируется. 

При отсутствии адекватной терапии длительное аллергическое

воспаление в дыхательных путях способствует ремоделированию с развитием

необратимых изменений в бронхо-легочной системе. Достижение

долгосрочного контроля является основной целью лечения БА, что в полной 

мере зависит от интеграции умений и знаний врача, самого пациента, лечебного

препарата и способа его доставки в дыхательные пути.

У большинства пациентов с легкой БА при использовании низких доз

ИГКС (например, 100-200 мкг будесонида в сутки) наблюдается выраженное и

быстрое уменьшение симптомов, улучшение показателей функции легких и

достижение контроля над заболеванием [Pauwels RA, Pedersen S, 2003].

Некоторым больным для оптимального контроля над БА, вызванной

физической нагрузкой, требуется применение более высоких доз (400 мкг в

сутки). И лишь небольшая часть пациентов при неадекватном контроле

заболевания нуждается в назначении высоких доз ИГКС, которые могут быть

увеличены до эквивалентной 800 мкг беклометазона дипропионата. [Adams NP,

2005; Powell H, 2004]. При тяжелом течение астмы необходимо длительно

применять топическую противовоспалительную терапию, а при достижении

эффекта дозу необходимо снизить.

Какой ингаляционный глюкокортикостероид избрать, чтобы достичь

успеха? Этот вопрос всегда стоит перед врачом, так как в разнообразии

названий не просто определиться, а определившись, не просто убедить

больного в правильности и экономичности назначения.

Уникальность беклометазона дипропионата состоит в том, что, являясь

«пролекарством» со слабой активностью к глюкокортикостероидным

рецепторам, он, попадая в легкие, превращается в активный метаболит —

беклометазона-17-монопропионат, который и оказывает мощное

противовоспалительное действие. При последующем всасывании из легких

препарат метаболизируется в беклометазона-15-монопропионат со слабой

активностью. Это объясняет низкую вероятность системных побочных

эффектов при высокой местной активности препарата.

Более чем 30-летний успешный клинический опыт применения

беклометазона показал, что по всем показателям это лекарственное средство

является одним из наиболее эффективных при проведении плановой терапии

БА. Именно поэтому беклометазона дипропионат стал общепризнанным

«золотым стандартом» среди ингаляционных глюкокортикостероидов.

Следует отметить, что контроль БА обусловлен не только

эффективностью действующего вещества, его фармакологическими

особенностями. Эффективность доставки действующего вещества к месту

непосредственного действия, то есть к бронхам, влияет на конечный результат

не меньше, чем само лекарство. Неправильна ингаляция, как правило,

сопровождается нарушением доставки действующего вещества в дыхательные

пути пациента и высокой депозицией его в ротоглотке с развитием локальных

осложнений. Неправильная техника ингаляции — проблема, приводящая к

259 

плохой доставке лекарства в дыхательные пути, снижающая контроль над

болезнью и увеличивающая частоту пользования ингалятором. А для

маленьких пациентов с тяжелой степенью бронхиальной обструкции,

выраженными нарушениями бронхиальной проходимости, слабостью

дыхательной мускулатуры, дискоординацией движений чрезвычайно важна

эффективная доставка лекарственного вещества в легкие.

Этот недостаток можно устранить благодаря использованию ингаляторов,

которые приводятся в действие непосредственно вдохом пациента и не требуют

синхронизации вдоха с нажатием на баллончик с действующим веществом. Не

менее актуальным является и то, что дозированный ингалятор, активируемый

вдохом, срабатывает даже при самых низких показателях мощности вдоха —

10-25 л/мин, что позволяет использовать его всем пациентам, даже с болезнью

в стадии обострения, в том числе детям, имеющим низкий, а иногда

подпороговый, уровень мощности вдоха.

Гидрофторалкановый (бесфреоновый) раствор беклометазона

дипропионата формирует очень мелкие частицы аэрозоля (до 1,1 мкм), которые

глубоко проникают в нижние отделы дыхательных путей, обеспечивая там его

высокую депозицию и уменьшение накопления лекарственного вещества в

ротоглотке.

В 1979 г. Бенгт Самуэльсон с коллегами раскрыл новую группу

метаболитов арахидоновой кислоты, образующихся липоксигеназным путем из

лейкоцитов. Эти компоненты стали именовать лейкотриенами (ЛТ). Они не

накапливаются в клетках, но после клеточной активации образуются из

арахидоновой кислоты, которая выделяется из мембран фосфолипидов под

воздействием фосфолипазы А2. Оказалось, что цистениловые лейкотриены

обладают наиболее сильным констрикторным действием на гладкую

мускулатуру дыхательных путей in vitro, в 10 тысяч раз более сильную, чем

гистамин [S.-E. Dahlen., 1993], и вызывают другие эффекты, характерные для

бронхиальной астмы, такие как тканевой отек, секреция слизи, стимуляция

клеточной инфильтрации ткани легкого, что позволило отнести цистениловые

лейкотриены к медиаторам астматической обструкции дыхательных путей. В

результате этих наблюдений был открыт потенциально новый класс

противоастматических препаратов — антилейкотриенов, которые разделяются

на антагонисты лейкотриенов и ингибиторы синтеза лейкотриенов.

Как известно, около 70% детей с бронхиальной астмой составляют

пациенты с легкими и среднетяжелыми формами болезни. Именно с ними

ежедневно сталкивается в своей повседневной работе детский врач-аллерголог.

Для предупреждения развития тяжелой бронхиальной астмы и инвалидизации

детей необходима разработка адекватных схем лечения именно этих форм 

болезни. Особенностью течения бронхиальной астмы у детей является также

то, что нередко у них имеются другие сопутствующие аллергические

проявления, например аллергические ринит, коньюнктивит, кожные и

гастроинтестинальные аллергические проявления. Это предопределяет

необходимость системного воздействия на различные звенья патогенеза

аллергии.

Согласно программе PRACTALL (2008) пациентам с легким течением БА

можно назначать антагонисты лейкотриеновых рецепторов в качестве

монотерапии (уровень доказательности А); накоплены данные относительно

применения этой группы препаратов в качестве комбинированной терапии с

ИГКС у пациентов с персистирующим течением заболевания (уровень

доказательности А). Антилейкотриены характеризуются хорошей

переносимостью, высокой эффективностью, привлекательной для детей

формой и хорошими вкусовыми качествами, простотой и удобством

применения.

К сожалению, почти у 1/3 больных не удаётся достичь желаемой степени

контроля над заболеванием с помощью базисной противовоспалительной

терапии высокими дозами комбинированных препаратов (ингаляционных

глюкокортикостероидов в сочетании с длительно действующими в2-

агонистами). В то же время, ключевая роль в патогенезе БА отводится

иммуноглобулину Е (IgE), ответственному за инициацию аллергической

реакции и завершающейся выбросом целого ряда медиаторов,

обусловливающих клинические проявления болезни. При этом в ответ на

антигенную стимуляцию B-лимфоциты продуцируют и выбрасывают в

кровоток IgE-антитела, которые способны связываться с высокоаффинными

рецепторами (БсеМ) на поверхности тучных клеток в тканях и на поверхности

базофилов. При повторном контакте с причинным аллергеном его связывание с

молекулами IgE индуцирует выброс медиаторов воспаления, что приводит к

обострению БА. Поэтому воздействие на этот механизм аллергии является

привлекательной мишенью в плане терапевтических воздействий.

С этой целью был разработан оригинальный препарат анти-^Е-антител -

омализумаб, представляющий собой сложный продукт генной инженерии,

полученный путем синтеза гуманизированных моноклональных антител в

культуре клеток млекопитающих. Антитела состоят на 95% из белка,

идентичного человеческому IgG, и на 5% из части, имеющей сродство

(аффинность) к уникальному Ce3 фрагменту IgE человека.

Препарат связывается с определённым участком молекулы IgE, с тем же

локусом, который обычно взаимодействует с IgE-рецептором. При этом

формируются небольшие по размеру, биологически инертные, не связывающие 

комплемент комплексы, что препятствует дальнейшему прикреплению IgE к

рецептору на эффекторных клетках. Будучи направленным на IgE, омализумаб

прерывает сразу несколько ключевых звеньев воспалительного каскада. Он

связывает свободно циркулирующие молекулы IgE, значительно снижает

экспрессию высокоаффинных рецепторов (FcеRI-рецепторов) на поверхности

тучных клеток и базофилов, что сопровождается уменьшением активации

тучных клеток и сенсибилизации, а также сокращением притока эозинофилов и

их активации. Следствием этих событий является значительное снижение

выброса медиаторов и уменьшение воспаления. В итоге снижается

выраженность симптомов обострения бронхиальной астмы.

Применение анти_^Е (омализумаб) ограничивается пациентами с

повышенным уровнем IgE в сыворотке. Индивидуальные дозы зависят от

исходного уровня иммуноглобулина Е в сыворотке крови и массы тела

пациента. Режим применения препарата удобен как для врача, так и для

пациента: анти-^Е-антитела вводятся подкожно один раз в 2 или 4 недели.

Достоверно спрогнозировать на основании исходных значений оценочных

параметров, какие пациенты получат максимальную пользу от лечения

Ксоларом, достаточно трудно. Поэтому через 12-16 недель после начала

лечения врач проводит общую оценку его эффективности по степени

улучшения контроля над астмой для принятия решения о продолжении

терапии.

Резюмируя данные GINA-2006 омализумаб является единственным

препаратом для адъювантной терапии неконтролируемой астмы на 5-й ступени

лечения, имеющим уровень доказательности А. По результатам

многочисленных рандомизированных плацебо контролируемых клинических

исследований препарат может назначаться в дополнение к терапии средними

или высокими дозами ингаляционных кортикостероидов (ИКС) и в2-агонистов

длительного действия, а также другими препаратами для контроля БА.

Учитывая широкие терапевтические возможности и доказанную высокую

эффективность у наиболее тяжёлого контингента больных с трудно

контролируемым течением заболевания, следует полагать, что терапия

омализумабом, очевидно, найдёт своё достойное место в арсенале современных

противоастматических средств.

Хотя медикаментозное лечение БА является высокоэффективным

методом контроля симптомов и улучшения качества жизни, необходимо при

любой возможности принимать меры для предотвращения развития симптомов

БА или обострений БА путем уменьшения или устранения воздействия

факторов риска. В настоящее время существует лишь небольшое количество

мероприятий, которые можно рекомендовать для профилактики БА, так как в 

развитии этого заболевания участвуют сложные и до конца не выясненные

механизмы. Интенсивные исследования в этом направлении продолжаются;

однако до разработки эффективных мер профилактики БА основные усилия

должны быть направлены на предотвращение симптомов и приступов БА.

Концептуальную основу профилактической медицины составляют

представления о генетическом полиморфизме, который способствует

появлению белковых продуктов с несколько измененными физико-

химическими свойствами и, соответственно, параметрами функциональной

активности клеток и может реализоваться в атопический фенотип. В

перспективе первичная профилактика будет единственным неоспоримым

направлением в сохранении и поддержании здоровья нации.

Для эффективного предупреждения аллергии все стадии профилактики

должны быть объединены как в действиях врача, так и в сознании каждого

члена семьи, с которым работает специалист. Мероприятия по профилактике

БА могут быть направлены на предупреждение аллергической сенсибилизации

(т. е. развития атопии, которая, вероятно, играет наиболее важную роль в

развитии БА в пренатальном и перинатальном периодах) или на профилактику

развития БА у сенсибилизированных пациентов.

В современном понимании применительно к БА, первичная

профилактика подразумевает предупреждение иммунологической

сенсибилизации (то есть - появления специфических IgE). Поскольку

атопические заболевания начинаются, как правило, именно с атопического

дерматита, а он у грудных детей обычно связан с пищевой аллергией,

первичная и вторичная его профилактика во многом определяется

мероприятиями по предупреждению пищевой сенсибилизации. Вскармливание

только грудным молоком в первые месяцы жизни сопровождается более низкой

заболеваемостью БА у детей [Friedman NJ, Zeiger RS., 2005; Gdalevich M,

Mimouni D, Mimouni M. 2001]. Кроме того, вскармливание детей материнским

молоком снижает частоту бронхиолитов и инфекционной астмы (возможно,

вызванной респираторно-синцитиальной вирусной инфекцией) в грудном

возрасте вследствие передачи ребенку материнских противовирусных антител.

Установлен повышенный риск развития атопического дерматита у

недоношенных детей, что, по мнению авторов исследования, связано с пищевой

сенсибилизацией и объясняется повышенной абсорбцией пищевых антигенов

из желудочно-кишечного тракта. Риск возрастает при наличии наследственной

предрасположенности к атопии. В отношении таких детей было установлено,

что грудное вскармливание в сравнении с кормлением смесями на основе

коровьего молока, оказывает отчетливый профилактический эффект в

отношении атопического марша. 

В настоящее время нет убедительных доказательств того, что

специальная диета матери во время беременности оказывает профилактический

эффект в предупреждении развития аллергических заболеваний у ребенка. Это

означает, что не рекомендуется ограничивать беременных в питании вне

зависимости от того, имеется ли риск атопического заболевания у ребенка или

нет, а продолжить дальнейшие изучения иммунного ответа плода на пищевые и

другие антигены, так как данные о значении внутриутробной сенсибилизации в

индуцировании аллергии достаточно противоречивы [Jones CA, Holloway JA,

Warner JO. 2000; Arshad SH. 2005].

Единственным доказанным и признанным вмешательством, способным

предупредить развитие БА, является отказ матери от курения во время

беременности и после рождения ребенка. Воздействие табачного дыма в

пренатальном и постнатальном периодах сопровождается вредными

эффектами, в частности замедленным развитием легких и повышенным риском

развития у детей заболеваний, сопровождающихся свистящими хрипами

[Dezateux C, Stocks J, Dundas I, Fletcher ME., 1999.]. Курение матери во время

беременности и после рождения ребенка влечет за собой нежелательные

последствия (уровень доказательности B).

Таким образом, генетически детерминированная атопия ассоциирована с

высоким риском развития БА. Процесс сенсибилизации развивается

эволюционно, начинаясь с внутриутробного этапа, когда закладывается

потенциальный риск атопии, а после рождения происходит прогрессирующее

расширение ее «плацдарма» в виде манифестации «аллергического марша» уже

в раннем детском возрасте. Изучив гено-фенотипические особенности

бронхиальной астмы у детей с полиморфизмом гена Toll-подобного рецептора

4 (TLR4) определен высокий риск развития неконтролируемого течения

заболевания. Поэтому, индивидуальный подход к пациенту, основанный на

научной интерпретации результатов генетического исследования их

сопоставления с данными клинических, лабораторных и инструментальных

методов, позволяет осуществить раннюю диагностику генетически

детерминированных заболеваний и предложить максимально эффективную

схему профилактических и лечебных мероприятий для предупреждения

прогрессирования патологического процесса.

Крючко Т.А., Вовк Ю.А., Ткаченко О.Я.