13 | 12 | 2017

Отже у більшості випадків ожиріння діагностується надлишковий рівень лептину. При чому повідомляють, що концентрація лептину прямопропорційна жировій масі. Доведено, що лептинові рецептори розташовані не тільки в гіпоталамусі, а також презентовані в різноманітних тканинах організму, що робить можливим прямий вплив лептину на органи-мішені. Так наявність лептинових рецепторів в серці та судинах обумовлює прямий вплив лептину на серцевосудинну систему при ожирінні шляхом стимуляції контракції гладких м'язів судин та додаткової коопераційної взаємодії із ангіотензином-ІІ та ендотеліном-1. Поряд із рецепторною теорією існує думка про те, що центральна гіперсимпатікотонія обумовлена порушенням функції arcuate nucleus в умовах лептинорезистентності з центральним механізмом розвитку артеріальної гіпертензії.

Здібність лептину стимулювати продукцію TNF-a та IL-6, індукувати оксидативний стрес, підвищувати продукцію хемоаттрактантного протеїну-1 та ендотеліну-1 також призводить до промоції артеріальної гіпертензії та атерогенезу у осіб з гіперлептинемією та інсулінорезистентність. Означені ефекти також підтримуються здібністю лептину стимулювати кальцифікацію судинної стінки та провокувати тромбогенез шляхом підвищення агрегації тромбоцитів.

Нейрональна синтаза оксиду азоту та eNOS, що супроводжують гіперлептинемію, незалежно асоціюються із формуванням концентричного ремоделювання міокарду лівого шлуночка. До того ж погіршення відповіді на адренергічні стимули в умовах погіршення оксид-азотного сігналлінгу призводять до зменшення контрактильності міокарду.

З гіперлептинемією також пов'язана додаткова церамід-залежна теорія, що постулує зменшення контрактильності міокарду у осіб з ожирінням внаслідок ліпотоксичного ефекту щодо кардіоміоцитів. При чому доведено, що концентрація лептину більша за 10 нг/мл вже асоціюється з впливом на міокардіальну функцію.

З точки зору впливу на контрактильність міокарду в умовах гіперлептинемії важливим представляється ефект лептину на метаболізм ВЖК, які є провідним енергетичним ресурсом для кардіоміоцитів. Так, відомо, що збільшення концентрації лептину призводить до підвищення оксидації жирних кислот та ліполізу триацилгліцеридів із-за стимуляції фосфориляції АМФ протеїнкінази. З цієї позиції розглядають компенсаторний антистеатозний ефект лептину. В той же час, повідомляють, що означений ефект зберігається лише на початкових стадіях ожиріння, тоді як пізніше формування лептинорезистентності та/або лептинодефіциту з формуванням ліпотоксичності призводять до розвитку міокардіальної дисфункції, яка до того ж підтримується інсулінорезистентністю.

Встановлено, що лептин концентраційно-залежно індукує концентричний тип ремоделювання лівого шлуночка. В той же час існує думка про ремоделювання внаслідок сукупного ефекту лептинорезистентності з гіперпродукцією ендотеліну-1 та ангіотензину-2. В усякому разі випливає парадоксальний ефект лептину на формування дезадаптаційної гіпертрофії кардіоміоцитів з апоптозом, проліферацією та ремоделюванням екстрацелюлярного матриксу. При чому сумація даних щодо пошкоджуючого впливу лептину на серцево-судинну систему призвела навіть до формулювання гіперлептинемічної теорії розвитку кардіоміопатії при ожирінні.

Адіпонектин - цитокін, що продукується адіпоцитами, рівень якого асоціюється із ожирінням як у дорослих осіб, так і дітей, при чому його концентрація зменшується при збільшенні маси тіла та збільшується після її втрати. Адекватна продукція адіпонектину залежна від функціональної активності інсулінових рецепторів. Провідним ефектом адіпонектину вважають підвищення інсулінсенситивності в інсулінзалежних тканинах (скелетні м'язи, печінка, жирова тканина) за рахунок підвищення оксидації жирних кислот, а також збільшення витрат енергії та редукцію продукції глюкози в печінці. Повідомляють, що низькі рівні адіпонектину асоціюються з інсулінорезистентністю, навіть можуть бути прогностичними у відношенні формування цукрового діабету 2 типа. При чому низьку концентрацію адіпонектину вважають раннім маркером ризику формування цукрового діабету і атеросклерозу у дітей та підлітків.

Окрім лептину та адіпонектину адіпоцити продукують також грелін (відіграє роль у довготривалій регуляції масостату), резистин (що є антагоністом інсуліну в інсулінзалежних тканинах), активатор плазміногену-1 (сприяє формуванню тромботичних станів), ангіотензиногену (що додатково сприяє підвищенню артеріального тиску особливо у сукупності з симпатотонічним впливом лептину), трансформуючий фактор росту в (сприяє проліферації преадіпоцітів особливо на тлі підвищення концентрації TNFa) та багато інших молекул, рівень яких при ожирінні асоціюється з усугубленням інсулінорезистентності, формуванням серцевосудинних та реологічних порушень.

Отже адіпоцити представляють собою активно функціонуючий ендокринний орган, діяльності якого притаманна функція саморегуляції. Зріла адіпоцитарна функція проявляється у тому, що при надлишковому надходженні ТГ, вони депонуються у ліпідні краплі. При критичному збільшенні об'єму адіпоциту вмикається механізм продукції TNF-a що сприяє прискоренню ліполізу завдяки послабленню антиліполітичної дії інсуліну із-за редукції інсулінової рецепції, а також гальмуванню синтезу ТГ в ліпідних краплях шляхом гальмування регулятору адіпогенезу PPARy з підвищенням експресії CIDEA (як медіатору PPARy), що призводить до підвищення секвестрації безпосередньо ТГ з ліпідної краплі з обмеженням викиду ВЖК, надлишок яких спричиняє ліпотоксичність. Інший компенсаторний механізм при збільшенні об' єму адіпоцитів полягає у підвищенні викиду лептину (з метою пригнічення апетиту і зменшення надходження ліпідів у депо) і адіпонектину (з метою підвищення інсулінсенситивності в інсулінзалежних тканинах).

Порушення адіпоцитарної функції проявляється у неспроможності «утримання» ВЖК всередині клітин навіть в умовах надмірного викиду TNF-a, що у сукупності призводить до формування інсулінорезистентності. В той же час центральна лептинорезистентність призводить до надмірного викиду лептину з прямим пошкоджуючим впливом на тканини, а пригнічення викиду адіпонектину призводить до нівелювання його компенсаторного ефекту.

З клінічної точки зору інсулінорезистентність, яка модифікує утилізацію ВЖК та споживання кисню, дисглікемія, дисліпіденмія, гіперлептинемія, підвищені рівні TNFa зменшують ефективність серцевої діяльності та призводять до ремоделювання міокарду та судин, розвитку артеріальної гіпертензії, ендотеліальної дисфункції, стеатозу печінки, що у сукупності представляють собою симптомокомплекс, відомий під назвою «метаболічний синдром».

Отже адіпоцітарна дисфункція є патогенетичним ланцюгом, що поєднує надлишок маси з інсулінорезистентністю і ліпотоксичністю та може розглядатись в якості провідного патогенетичного фактора метаболічного синдрому у дітей з ожирінням.

Залежність структури та функції адіпоцитів та скелетних м'язів від об'єму жирової тканини з урахуванням запалення, представлена на рис.1

Адіпоцитарна дисфункція та інсулінорезистентність при ожирінні

Рис. 1 Адіпоцитарна дисфункція та інсулінорезистентність при ожирінні

Інсулінорезистентність патогенетично пов'язана з кількома механізмами: як результат впливу адіпоцитокінів, як результат підвищеного рівню ВЖК, як наслідок генетично детермінованої мітохондріальної дисфункції. Кінцевим рецептором ВЖК є мітохондрія, де безпосередньо відбувається процес в- окислення жирних кислот, а також повна оксидація ліпідних та вуглеводних метаболітів в циклі трикарбонових кислот та респіраторному ланцюгу. Тому порушення експресії генів, що регулюють окислення/фосфориляцію, які було винайдено у паціентів з цукровим діабетом 2 типу, з предіабетом та віково- залежною інсулінорезистентністю, можуть розглядатись в якості доказу існування мітохондріальної дисфункції як підгрунтя інсулінорезистентності. Мітохондріальна дисфункція призводить до неспроможності засвоєння жирних кислот шляхом оксидації, що, в свою чергу, підсилює ліпотоксичність та накопичення тригліцеридів у м'язах. З іншого боку, збільшений потік ВЖК у мітохондрію з підвищеною їх оксидацією, призводить до медіаторної інсулінорезистентності більш вірогідно, ніж власно надлишок внутрішньоклітинних ліпідів.

В якості медіаторів ВЖК-індукованої інсулінорезистентності розглянуто активність деяких протеїнів Ser/Tуr кіназ, оскільки ВЖК інгібірують проксимальні рівні інсулінового сигналу, такі як Tyr фосфориляція інсулінових рецепторів та IRS протеїнів. До того ж надлишок ВЖК може підтримувати інсулінорезистентість шляхом активації Toll-like рецепторів (TLR2 and TLR4) в адіпоцитах та м'язах з індукцією прозапального сигналлінгу.

Запалення призводить до виникнення м'язової інсулінорезистентності шляхом прямого та непрямого впливу TNF-a на інсулінові сигнали. Непрямий відбувається через фосфориляцію інсулін-рецептор-субстратного протеїна (IRS), що потребує наявності протеїнкіназ JNK-1 та MAP4K4. При чому MAP4K4 розглядається в якості ініціального медіатора сігнальних шляхів інгібіторного ефекта TNFa на інсулін-залежний транспорт глюкози в жировій тканині та скелетних м' язах.

Хронічне цитокінзалежне запалення в жировій тканині супроводжується зростанням рівня TNF-a, який негативно регулює рецептор ядерного гормону - receptor peroxisome proliferator-activated receptor-y (PPARy). PPARy - незамінний транскрипційний регулятор адіпогенезу, в фосфориляйції якого беруть участь числені кінази і для підтримки якого абсолютно необхідною є зріла адіпоцитарна функція, що проявляється у спроможності до синтезу і кумуляції ТГ. Тобто взаємини TNF-a та PPARy розглядаються в якості ключового моменту сполучення між запаленням і адіпоцитарною дисфункцією, а саме TNFa впливає на PPARy на різних рівнях - транскрипційному, трансляційному та обміну PPARy mRNA і протеїну (рис.2 )

Взаимоотношения PPARy и TNFa в адипоцитах

Рис.2. Взаимоотношения PPARy и TNFa в адипоцитах

Індукована інсулінорезистентність, в свою чергу, призводить до розвитку компенсаторного гіперінсулінізму та інтолерантності до вуглеводів, що клінічно презентуються порушеннями глікемії натще, порушенням толерантності до глюкози або розвитком цукрового діабету.

Відомо, що в ситому стані адіпоцити продукують лептин, який зв'язується із специфічними рецепторами на поверхні нейронів базомедіального гіпоталамуса, що стимулює продукцію ними проопімеланокортину, який сприяє продукції а-меланоцитстимулюючого гормону та активує меланокортин-3 та меланокортин-4 рецептори, чим знижує апетит. В той же час лептин інгібує виділення апетит-стимулюючого нейропептиду гамма в arcuate nucleus та призводить до зменшення рівня білку, пов'язаного з агуті, який стримує сигналлінг рецепторів меланокортину-3 та меланокортину-4. При ожирінні реєструють як підвищення, так і зниження концентрації лептину. Підвищення рівня лептину при ожирінні може бути спричинене центральною лептиновою резистентністю, а саме підвищення концентрації гормону не призводить до інгібіції нейропептиду гамма та білку, пов'язаного з агуті, тому апетит зберігається підвищеним. Також описані нечисленні генетично детерміновані сімейні варіанти лептинового дефіциту, що спричиняють недостатнє пригнічення апетиту з формуванням морбідного ожиріння, успішне лікування якого стало можливим після створення препарату рекомбінантного лептину людини (рис. 3)

Ефект лікування пацієнта із вродженим дефіцитом лептину  моногенної етіології

Рис. 3 Ефект лікування пацієнта із вродженим дефіцитом лептину моногенної етіології.